Oamenii de știință au demonstrat utilitatea terapiei celulare în gestionarea unui infarct. Ei au folosit un model de inimă de porc, întrucât aceasta seamănă mai mult cu inima umană, având o relevanță clinică crescută pentru boala umană, comparativ cu studiile pe șoareci.
În cadrul unui studiu realizat pe un model de animale mari, cercetătorii au constatat că recuperarea în urma unui infarct miocardic (atac de cord) este facilitată de injectarea de sferoizi de celule musculare cardiace derivate din celule stem pluripotente induse de om (hiPSC), care supraexprimă ciclina D2 și sunt inactivate (knocked out) pentru clasele I și II ale antigenului leucocitelor umane.
Această cercetare, publicată recent în revista Circulation Research, a utilizat un model de infarct pe inimă de porc. Inimile de porc seamănă mai mult cu cordul uman în ceea ce privește dimensiunea și fiziologia și, prin urmare, au o relevanță clinică mai mare pentru boala umană, în comparație cu studiile pe șoareci.
Cercetătorii de la Universitatea Alabama din Birmingham, au generat hiPSC inactivate pentru antigenul leucocitar uman și hiPSC care supraexprimă ciclina D2, denumite hiPSC KO/OE.
Când hiPSC KO/OE au fost diferențiate în sferoizi de cardiomiocite și implantate în inimile de porc care au suferit leziuni de ischemie/reperfuzie , implantarea cardiomiocitelor hiPSC KO/OE a dus la îmbunătățirea semnificativă a funcției cardiace și la reducerea dimensiunii infarctului după patru săptămâni.
„Este larg recunoscut faptul că dimensiunea infarctului este legată liniar de severitatea remodelării ventriculului stâng post-infarct și de apariția insuficienței cardiace”, a declarat dr. Jianyi “Jay” Zhang într-un comunicat al universității din Alabama (UAB) din Statele Unite.
„În studiul nostru actual, în săptămâna 4 după ischemie/reperfuzie, am observat o scădere semnificativă de 35,8% a zonei infarctului în inimile tratate cu sferoizii de cardiomiocite hiPSC KO/OE comparativ cu cele tratate cu mediu bazal și o reducere semnificativă comparativ cu porcii tratați cu sferoizi de cardiomiocite hiPSC de tip natural (sălbatic)”.
Aceste îmbunătățiri s-au datorat unei constatări surprinzătoare, spun oamenii de știință, și anume proliferarea celulelor endogene ale mușchiului cardiac în inimile de porc, fapt demn de remarcat deoarece, la scurt timp după naștere, celulele musculare cardiace ale mamiferelor își pierd capacitatea de a se diviza. Astfel, o inimă afectată după un infarct nu se poate repara singură prin creșterea de noi celule musculare în zona cicatricii lăsate de infarct. Multe studii preclinice anterioare pe modele de porc pentru injectarea de noi celule musculare cardiace în inima afectată au fost zădărnicite de eșecul general al celulelor de a se grefa și de a crește.
În studiul actual, sferoizii injectați de cercetătorii de la UAB nu au reușit să persiste, în ciuda îmbunătățirii semnificative a funcției cardiace și a dimensiunii infarctului în inimile de porc afectate. Grefarea a fost observată în săptămâna 1, dar a fost aproape nedetectabilă în săptămâna 4. În schimb, cercetătorii au constatat creșteri semnificative ale proliferării cardiomiocitelor endogene de porc, celulele preexistente ale mușchiului cardiac care nu se pot diviza în inimile adulte normale.
Aceste celule proliferante au prezentat niveluri crescute de expresie a markerilor de proliferare celulară și au exprimat gene pentru replicarea ADN-ului. Celulele cardiomiocitelor de porc au prezentat, de asemenea, o supraexprimare a trei căi de semnalizare – calea protein kinazei activată de mitogeni, calea HIPPO/YAP și calea factorului de creștere și transformare B.
Cercetătorii au analizat celulele cardiace pentru receptorii de pe suprafața celulară care sunt asociați cu cele trei căi și au căutat expresia diferențiată a proteinelor extracelulare care interacționează cu acești receptori markeri de pe suprafața celulară. Ei nu au observat o expresie diferențiată a proteinelor extracelulare în cardiomiocitele endogene. Acest lucru a sugerat că proliferarea sporită a celulelor endogene ale mușchiului cardiac s-ar putea datora în schimb proteinelor extracelulare produse de cardiomiocitele hiPSC KO/OE injectate.
Rețelele de citokine ale cardiomiocitelor hiPSC KO/OE au identificat folistatina, o glicoproteină autocrină (activitatea autocrină acționează asupra celulei producătoare), ca potențial inductor al proliferării celulelor musculare cardiace.
S-a constatat că folistatina este puternic secretată de cardiomiocitele hiPSC KO/OE. În cultura celulară, cardiomiocitele umane au proliferat semnificativ, iar numărul total de cardiomiocite a crescut cu 30% atunci când au fost tratate cu folistatină, comparativ cu grupurile de control.
Într-un model in vivo de infarct miocardic la șoarece, cercetătorii UAB au constatat că folistatina injectată a indus proliferarea cardiomiocitelor șoarecilor adulți după infarctul miocardic. Alte experimente au confirmat că follistatina vizează calea de semnalizare HIPPO/YAP pentru a promova creșterea cardiomiocitelor.
„Din cunoștințele noastre, acesta este primul raport care demonstrează că folistatina promovează proliferarea cardiomiocitelor hiPSC și a cardiomiocitelor din inimile adulte de mamifere”, a precizat dr. Zhang, indicând că mecanismele prin care folistatina activează proliferarea cardiomiocitelor nu au fost încă descifrate.
Nevoia de noi terapii pentru pacienții cu infarct este mare. Insuficiența cardiacă este responsabilă pentru 13% dintre decesele la nivel mondial, iar jumătate dintre pacienții cu insuficiență cardiacă mor în decurs de cinci ani.
Blocarea arterelor coronare într-un infarct duce la moartea celulelor musculare cardiace (cardiomiocite). Atunci când acel țesut muscular este înlocuit de țesut cicatricial dens cu circulație sanguină redusă, inima care a suferit un infarct își pierde puterea contractilă, ceea ce duce la mărirea inimii, pierderea progresivă a capacității de pompare, creșterea șanselor de aritmii ventriculare și insuficiență cardiacă clinică în stadiu terminal.
Studiul actual avansează un studiu din 2021 realizat de dr. Zhang și colegii săi, care a arătat că recuperarea în urma unui atac de cord ar putea fi ajutată prin injectarea de celule musculare cardiace care supraexprimă ciclina D2. Acele experimente au fost efectuate pe șoareci imunocompromiși. Studiul actual a dezvoltat și testat cardiomiocite hiPSC hipoimunogene și care supraexprimă ciclina D2 într-un model de animale mari pentru o posibilă transpunere clinică și o eficacitate terapeutică sporită a acestei abordări de tratament promițătoare.
„Acest studiu evidențiază potențialul semnificativ al acestei terapii bazate pe celulele cardiomiocite hiPSC KO/OE de a stimula proliferarea cardiomiocitelor endogene în inimile pacienților adulți”, a mai indicat dr. Zhang.