Nouăzeci la sută dintre decesele cauzate de cancer se datorează răspândirii bolii (metastazelor), nu complicațiilor cauzate de tumora inițială. Astfel, de peste 50 de ani, oamenii de știință caută să identifice care sunt mutațiile maligne din cadrul tumorii care permit celulelor rătăcite să se desprindă de tumora primară și să călătorească prin fluxul sanguin și sistemul limfatic pentru a dezvolta metastaze în întregul organism.
Noi cercetări sugerează că un mecanism alternativ în ceea ce privește cancerul a fost trecut cu vederea – mutațiile evazive care conduc la metastaze s-ar putea să nu se dezvolte în ADN-ul tumorilor, ci în ADN-ul obișnuit, ereditar (moștenit), al pacientului.
Descoperirile, publicate luni, în revista Cell, oferă prima dovadă a predispoziției genetice pentru metastazele cancerului de sân, cu implicații clinice de mare anvergură – inclusiv o potențială terapie care le-ar putea preveni.
„Metastaza credem că este, cel puțin în parte, o tulburare ereditară”, spune Sohail Tavazoie, profesor la Universitatea Rockefeller. „Ne-am concentrat atât de mult asupra celulelor canceroase, „semințele”, încât am ignorat germenele – „solul”. Acum este clar că este esențial să ne concentrăm asupra solului”, a declarat luni cercetătorul într-un comunicat.
Deși oamenii de știință au investigat cu rigurozitate metastazele timp de decenii, secvențierea genomică extensivă a tumorilor metastatice nu a dat rezultate. Tumorile pacienților sunt pline de gene mutante, dar nu s-a demonstrat că vreuna dintre ele conduce în mod specific metastaza.
„Am emis, așadar, ipoteza că poate genetica proprie a gazdei, și nu tumora în sine, furnizează aceste mutații”, spune Tavazoie.
Tavazoie și echipa sa au demonstrat anterior că diverse alele germinale ale APOE pot spori sau suprima metastaza melanomului. Pentru a afla dacă metastazele cancerului de sân funcționează într-o manieră similară, laboratorul Tavazoie a cercetat genetica umană cu ajutorul unor cohorte mari de paciente din mai multe țări.
O variantă comună a genei PCSK9 le-a atras imediat atenția. Prezentă în germenele a 70 % dintre femeile caucaziene, această variantă genetică a fost asociată cu o supraviețuire redusă în cancerul de sân. Iar atunci când echipa a proiectat șoareci cu forma relevantă a variantei PCSK9 umane, rata metastazelor a crescut.
Colaboratorii echipei, de la Universitatea Lund, din Suedia, au validat în continuare aceste rezultate printr-o analiză a unei cohorte scandinave mari de paciente cu cancer de sân în stadiu incipient. Constatările au fost clare: pacienții cu varianta PCSK9 s-au confruntat cu un risc crescut de 22 % de metastaze în decurs de 15 ani, comparativ cu un risc de 2 % în rândul celor fără această variantă.
„Rezultatele noastre subliniază importanța colaborării internaționale, care, prin definiție, implică cercetători și cohorte de pacienți din mai multe țări”, spune Wenbin Mei, absolvent în laboratorul lui Tavazoie și autor principal al lucrării.
„Mai mult, acest lucru demonstrează cât de puternică a devenit genetica umană. Cu noile tehnologii care combină analiza computațională cu modelele experimentale, ne aflăm într-o epocă excelentă pentru a răspunde la întrebările dificile cu care ne confruntăm”, a precizat cercetătorul.
Studiul aruncă, de asemenea, o lumină asupra modului în care varianta PCSK9 conduce la metastaze. Prin degradarea receptorului LRP1 pe celulele canceroase, varianta pare să declanșeze o cascadă de activare genică ideală pentru inițierea metastazei. Interesant este faptul că lucrările anterioare ale laboratorului privind melanomul au arătat că alelele APOE care promovează sau suprimă metastazele acționează, de asemenea, asupra LRP1.
„Este remarcabil faptul că, în două tipuri diferite de cancer, mecanismul de metastază converge către acest singur receptor”, spune Tavazoie.
Lucrările viitoare ale laboratorului se vor concentra pe rolul suspect de consistent al LRP1 în metastază.
În ciuda dovezilor care leagă acum varianta PCSK9 de boala metastatică, Tavazoie clarifică faptul că pacienții cu această variantă nu ar trebui să fie alarmați. Datele sugerează că pacienții cu această variantă au un risc de metastază de 22%, comparativ cu un risc de 2% pentru cei fără această variantă.
„Majoritatea pacientelor cu cancere de sân în stadiu incipient care adăpostesc oricare dintre variante nu vor dezvolta niciodată metastaze”, spune el.
Dar cercetătorul este acum optimist cu privire la posibilitatea de a reduce boala metastatică în rândul celor 22 %, mai puțin norocoși. Studiul actual include lucrări preliminare care sugerează că varianta PCSK9 poate fi suprimată cu un anticorp care blochează activitatea PCSK9, care este deja aprobat pentru colesterolul ridicat.
„Acesta este un medicament sigur și bine tolerat”, spune Tavazoie, avertizând în același timp că vor fi necesare studii clinice pentru a demonstra eficacitatea sa în cancer.
„Speranța noastră este că pacienții cu risc ridicat cu această variantă ar putea fi într-o zi tratați proactiv, reducându-le șansele de metastază prin țintirea semnalelor specifice care determină acest rezultat”, a mai precizat acesta.
Atunci când șoarecii sunt modificați pentru a purta o variantă a genei PCSK9 umane, aceștia prezintă rate mai mari de metastaze ale cancerului de sân, după cum reiese din această imagine a țesutului pulmonar al șoarecilor, care arată impactul PCSK9. Credit: Laboratorul Tavazoie, Universitatea Rockefeller, 9 decembrie 2024.