Noi cercetări realizate de Universitățile din Michigan (U-M) și California-San Diego au descoperit un mecanism surprinzător care explică modul în care celulele canceroase „adormite” reușesc să supraviețuiască și, în cele din urmă, să revină, deschizând astfel calea pentru noi strategii de prevenire a bolii.
Majoritatea oamenilor presupun că un tratament de succes împotriva cancerului înseamnă că boala a dispărut complet. Cu toate acestea, în cazul cancerului de sân cu receptor de estrogen pozitiv, lucrurile nu sunt atât de simple. Aceste celule canceroase viclene se pot ascunde în măduva osoasă ani de zile – uneori chiar decenii – înainte să reapară.
Atunci când aceste celule revin, ele se pot transforma într-un cancer osos agresiv care cauzează complicații devastatoare precum fracturi osoase și dezechilibre periculoase ale calciului. În unele cazuri, cancerul recidivat se răspândesc la alte organe, metastazele fiind dificil de tratat, cu un prognostic slab pentru pacienți.
Cercetarea, publicată în Journal of Clinical Investigation, dezvăluie o strategie de supraviețuire a celulelor canceroase care pare desprinsă dintr-un thriller de spionaj desfășurat la nivel molecular. Celulele canceroase nu luptă singure – ele formează o alianță cu celulele stem mezenchimale din măduva osoasă, în esență „împrumutând” molecule pentru a deveni mai puternice și mai rezistente.
„Celulele canceroase împrumută fizic molecule – proteine, ARN mesager – direct de la celulele stem mezenchimale”, explică dr. Gary Luker, autor principal al studiului, într-un comunicat.
În esență, celulele stem mezenchimale acționează ca niște vecini foarte generoși, donând lucruri care fac celulele canceroase mai agresive și mai rezistente la tratament.
Cancerul de sân cu receptor de estrogen pozitiv este cea mai frecventă formă a bolii, iar celulele canceroase de acest tip pot trăi ani de zile – sau chiar decenii – în măduva osoasă după remisie.
Persistența acestor celule în măduvă duce la reapariția bolii (recidiva cancerului) la o mare parte dintre pacienți (aproximativ 40%).
Această recidivă poate lua forma unui cancer osos deosebit de agresiv, cu simptome precum fracturi osoase și hipercalcemie.
Celulele se pot răspândi, de asemenea, în alte organe, cauzând o boală recurentă care este în prezent incurabilă.
Pentru a înțelege mai bine cum supraviețuiesc aceste celule canceroase și de ce provoacă o un cancer recidivat atât de agresiv, cercetătorii au investigat ce se întâmplă cu aceste celule dispersate în măduva osoasă.
Descoperirea lor cheie este mecanismul prin care un tip normal de celule, celulele stem mezenchimale, din măduva osoasă, sprijină celulele canceroase.
„Am descoperit că celulele cancerului de sân au nevoie de contact direct cu celulele stem mezenchimale”, a precizat dr. Gary Luker, șeful laboratorului din cadrul Centrului de Imagistică Moleculară al U-M și autor principal al lucrării.
„Celulele canceroase împrumută fizic molecule – proteine, ARN mesager – direct de la celulele stem mezenchimale. În esență, celulele stem mezenchimale acționează ca niște vecini foarte generoși, donând lucruri care fac celulele canceroase mai agresive și mai rezistente la medicamente.”
În experimentele de laborator, contactul dintre celulele canceroase și celulele stem mezenchimale a indus modificări în sute de proteine.
O analiză mai aprofundată a proteinelor care au permis supraviețuirea celulelor canceroase de sân a determinat cercetătorii să se concentreze asupra GIV, cunoscută și sub numele de Girdin.
Lucrarea notează că GIV determină „invazivitatea, chimiorezistența și dobândirea potențialului metastatic în mai multe tipuri de cancer”.
GIV face ca aceste celule canceroase să fie deosebit de rezistente la terapiile orientate către estrogen, cum ar fi medicamentul tamoxifen.
Cercetătorii speră că aceste cunoștințe noi despre mecanismul de supraviețuire a celulelor canceroase va conduce în viitor la tratamente care să împiedice revenirea cancerelor de sân cu receptori pozitivi de estrogen.
„Celulele adormite se pot trezi din nou și pot provoca recidiva cancerelor de sân pozitive la receptorii de estrogen ani de zile – în unele cazuri chiar și un deceniu – după ce se credea că pacienții sunt în remisie”, spune autorul studiului, dr. Pradipta Ghosh, profesor la departamentele de medicină și medicină celulară și moleculară de la UC San Diego.
„Întrucât aceste celule canceroase ‘împrumută’ proteine esențiale de la celulele stem din măduva osoasă prin tuneluri celulare, la fel ca în cazul contrabandei, abordările pentru țintirea tunelurilor sau a proteinelor de contrabandă ar putea ajuta la prevenirea recidivei și a metastazelor cancerului de sân cu status pozitiv pentru receptori de estrogen”, a completat acesta.
Rezumatul studiului
Cercetătorii au investigat modul în care celulele cancerului de sân interacționează cu celulele stromale ale măduvei osoase. Ei au utilizat modele de co-cultură în care celulele cancerului de sân (MCF7 sau T47D) au fost cultivate direct cu celule stromale mezenchimale (CSM) pentru a simula mediul măduvei osoase. Studiul a utilizat secvențierea ARN și proteomica pentru a analiza modificările genelor și proteinelor.
Pentru comparație, cercetătorii au cultivat, de asemenea, celule canceroase în mediul condiționat de CSM (fără contact direct). Ei au izolat celulele canceroase după cultură și au identificat moleculele transferate de la CSM sau produse de celulele canceroase datorită interacțiunii directe. Aceste constatări au fost rafinate în continuare folosind sisteme de cultură 3D pentru a asigura relevanța fiziologică.
Principalele rezultate
Studiul a arătat că un contact direct dintre celulele cancerului de sân și CSM a declanșat schimbări semnificative. Celulele canceroase au „împrumutat” molecule-cheie precum proteina GIV (codificată de gena CCDC88A) de la CSM, sporindu-și agresivitatea. Acest împrumut a avut loc prin tuneluri minuscule de la celulă la celulă, numite nanotuburi cu efect tunel. Moleculele transferate au ajutat celulele canceroase să reziste terapiilor și să se răspândească.
Cercetătorii au identificat 39 de gene unice activate în acest proces, care au fost corelate cu rezultatele slabe la pacienții cu cancer de sân. Prin creșterea artificială a nivelului de GIV în celulele cancerului de sân, cercetătorii au confirmat rolul acestuia în promovarea rezistenței la medicamente și a metastazelor.
Limitările studiului
Utilizarea mediilor condiționate pentru comparații ar putea să nu reproducă pe deplin efectele interacțiunilor fără contact in vivo. Studiul nu a evaluat toate moleculele potențial transferate înapoi la CSM de la celulele canceroase. Experimentele au utilizat șoareci imunodeficienți, cărora le lipsește un sistem imunitar intact, limitând perspectivele asupra proceselor legate de imunitate. Configurațiile de co-cultură pe termen scurt ar putea să nu surprindă întreaga amploare a interacțiunilor pe termen lung în nișa măduvei osoase.
Concluziile studiului
Studiul evidențiază modul în care interacțiunea directă cu celulele stem mezenchimale reprogramează celulele cancerului de sân, ajutând la supraviețuirea și metastazarea. O descoperire esențială este rolul proteinei GIV în favorizarea rezistenței la medicamente și a diseminării timpurii a celulelor canceroase. Această proteină, absentă în anumite celule de cancer de sân, este împrumutată de la celulele stem mezenchimale și se integrează în căile de semnalizare ale cancerului. Aceste constatări deschid calea pentru vizarea acestor schimburi intercelulare în vederea dezvoltării unor terapii care ar putea întrerupe comunicarea dintre celulele canceroase și opri progresia bolii.